浙大scNiche框架实现突破性进展，精准识别细胞生态位，推动精准医疗发展

随着单细胞空间组学技术的迅速进展，研究人员得以在单细胞分辨率下系统地探讨组织内不同细胞的状态、功能及相互作用。

然而，如何从海量空间组学数据中准确识别和表征细胞生态位（cell niche）仍然是一个亟待解决的重大挑战。

最近，浙江大学药学院的研究团队开发了一种名为 scNiche 的计算框架，能够有效地从单细胞分辨率的空间组学数据中识别和表征细胞生态位。

该研究题为「Identification and characterization of cell niches in tissue from spatial omics data at single-cell resolution」，公开发表在 2025 年 2 月 16 日的《Nature Communications》期刊上。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57029-9代码地址：https://github.com/ZJUFanLab/scNiche研究背景

虽然现有空间组学技术能够生成单细胞分辨率的分子图谱，但大多数计算方法仍依赖同质性假设，难以有效捕捉细胞微环境中的异质性特征。

例如，传统方法如 HMRF 和 BayesSpace 强迫邻近细胞共享相同标签，采用 Potts 模型，这种简化的策略使得在复杂微环境中如肿瘤-免疫界面的识别存在显著挑战。虽然 BASS 等改进方法引入了层次模型，但在多样本整合和大规模数据处理方面仍显不足。

研究团队发现，从细胞自身的分子特征、邻域的分子特征以及细胞组成特征三个视角的互补信息，能够为克服目前方法的限制提供新思路。

scNiche 框架的三维解析

scNiche 框架采用独特的设计理念，将细胞及其微环境的多种特征整合为细胞的不同「视角」特征。具体而言，scNiche 默认在预设的 k-nearest neighbors(邻近点)范围内提取三类特征：细胞的分子表达谱、邻域的分子表达谱及邻域的细胞组成。

与之前指出的多数深度学习方法不同，scNiche 首先为不同视角的特征建立独立的图网络，并通过图神经网络(Graph Neural Network, GNN)将这些多视角特征整合为有意义的联合表示。

该模型架构包含三个关键组件：多图自编码器（M-GAE）、图融合网络（GFN）及多视图互信息最大化（MMIM）模块。M-GAE 模型采用图卷积网络（GCN）构建，通过视图特定的 GCN 编码器层来编码多视图数据中的互补信息；GFN 则捕捉不同视图之间的关系，并生成包含所有视图全局节点关系的一致性图。

MMIM 模块通过提升任意视角中相邻样本表示之间的相似性来引导更加适合聚类的联合表示学习。该模块运用基于 Shannon 熵的互信息度量方法，通过最大化样本与其近邻的互信息来增强模型对细胞微环境结构的识别能力。

图示：scNiche 概览。（来源：论文）性能验证

scNiche 的扩展性在包含 3,698,530 个细胞的小鼠全脑 MERFISH 数据集上得到了验证。得益于创新的子图批处理训练策略，该方法通过随机采样构建子图进行批次训练，从而能够准确识别包括丘脑-纹状体边界等不同脑区的结构。

在基准测试中，scNiche 在空间蛋白质组学数据集（CODEX、IMC）及空间转录组数据集（STARmap、MERFISH）上表现出最高的调整 Rand 指数 (ARI) 和宏观 F1 分数，显著优于现有方法。在 10X Visium 数据分析中，即便使用 Cell2location 的反卷积结果替代原始细胞组成特征，模型的表现依旧较为优良。

在基因表达随机归零的鲁棒性测试中，scNiche 在低 dropout 率时显示相对稳定的性能，但在 dropout 率较高时，所有方法（包括 scNiche）的性能均会明显下降。

图示：小鼠全脑 MERFISH 数据集的性能评估。（来源：论文）

临床应用

在 19 例混合型与 15 例区域化的三阴性乳腺癌样本中，scNiche 揭示了独特的免疫微环境特征。Niche 6 的巨噬细胞高表达 CD11b（p=0.011）和 PD-L1（p=0.016）等免疫调节蛋白，形成了免疫抑制的微环境；而 Niche 12 的巨噬细胞则展现出与肿瘤细胞的高度共定位特征（比例=0.67, p=0.002）。

研究还发现，Keratin+ 肿瘤细胞在 Niche 5 与 Niche 11 之间呈现出差异化分布：前者 CK17 表达显著高于后者（p=0.014），并特异性富集于不同患者群体，这为个体化治疗提供了潜在靶点。

图示：乳腺癌微环境解析。

图示：疾病特异性肝损伤的微环境。（来源：论文）

未来展望

scNiche 通过创新的多视角融合架构，在保持单细胞分辨率的同时，实现了跨样本和跨条件的微环境比较分析。其在肝损伤研究中揭示的 zonation 模式重构现象，为器官纤维化机制的研究提供了新的视角。

然而，需要特别注意的是，对于低分辨率的空间转录组数据，微环境解析的精确度可能会受到限制。未来的研究方向应包括：整合组织学图像特征以提升空间分辨率，结合单细胞空间映射技术（如 Tangram、CytoSPACE）或重建方法以扩展应用场景，以及开发统一的空间多组学数据解析框架。