系统性改造药物候选物的化学结构，以提升其药效及物理化学性质，构成药物发现过程中的关键环节。然而，与已成熟的从头设计方法相比，针对先导化合物优化的计算策略仍未被充分开发。
以往的模型多局限于解决特定子任务，例如生成二维分子结构，而未能充分考虑三维空间中重要的蛋白质-配体相互作用。
为应对这些挑战，浙江大学的研究团队提出了 Delete（Deep lead optimization enveloped in protein pocket），这一结合生成人工智能与结构基础方法的一站式先导优化解决方案。
Delete 模型通过统一的掩蔽策略及等变网络设计，能够高效地执行先导化合物的优化任务，并生成具有优越结合能和药物相似性的分子。
实验结果验证了 Delete 设计的 LTK 蛋白抑制剂 CA-B-1 在体外及体内的高效性及选择性，展现了其在快速、可控药物设计中的巨大潜力。
该研究论文题为「Deep lead optimization enveloped in protein pocket and its application in designing potent and selective ligands targeting LTK protein」，于2025年2月20日发表在《Nature Machine Intelligence》。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-025-00997-w
背景
现代人工智能辅助药物设计（AIDD）通过加快候选药物的识别，有效减少药物研发的时间和成本，尤其在抗菌药物的开发中展现出显著成就。
然而，AIDD 方法主要依赖于充分研究的药物靶标及分子数据，以训练可靠的定量结构-活性关系（QSAR）模型。
尽管分子生成技术如 JAEJER 和 GENTRL 等在连续化学空间中探索分子，但其应用仍局限于基于配体的从头设计模型，且难以整合化学家的先验知识，从而限制了其在实际研发中的广泛应用。
新方法 Delete
在应对这些挑战的过程中，浙江大学的侯廷军教授、潘培成博士以及香港科技大学的黄湧教授组成的联合团队，努力在其研究方法中实现两个基本概念：基于结构的范式与先导化合物优化方法的结合。
这一整合催生出 Delete 这一 AI 驱动模型，更为准确地适应现实世界需求的复杂性。与主要依赖数据记忆并识别化学模式的基于配体的方法不同，基于结构的理念旨在掌握底层的物理原理。
图示：Delete 是针对潜在先导化合物优化的一站式解决方案。（来源：论文）
然而，基于结构的方法在最近几年仅逐渐受到关注，例如 DiffSBDD、Pkt2Mol 和 ResGen，这些方法将蛋白质结构视为不可或缺的条件，在真实的蛋白质口袋内生成分子。
受这些工作的启发，Delete 利用几何感知和等变网络作为主干，深入理解蛋白质诱导的相互作用。通过这种策略，该模型能够有效研究尚未见过的靶标，因为尽管三维（3D）结构可能因环境而异，但基本的物理规律保持不变。
同样，先导优化的概念已被广泛应用于以已批准药物为起点开发同类药物，并运用基于片段的药物发现技术设计同类原创新药。
尽管先导化合物优化具有显著的实际优势，但在 AIDD领域，相关研究与关注度相较于从头设计方法仍显不足。目前 AIDD 领域的先导化合物优化模型多为单任务导向，以配体为基础，如 DeepFrag、DiffLinker、FFLOM 和 ScaffoldGVAE。这样的特性限制了它们在实际应用场景中的适用性。
图示：四个子任务的模型比较。（来源：论文）
为了使 Delete 能够全面应对先导化合物优化中的上述不同任务，研究团队提出了统一的掩蔽策略。值得注意的是，当 Delete 模型的预印本问世后，学术界陆续发布了两个与其概念相似的模型，即 REINVENT4 和 DrugEX v.3，它们同样关注基于结构的药物设计与优化。
然而，这些新模型在利用对接分数作为强化学习（RL）的奖励函数来指导分子生成时，仍然难以克服经验对接分数可能导致的假阳性问题。
基于机器学习的评分函数具备解决此类问题的潜力，侯廷军及其团队认为，未来的研究应当侧重于将新方法与经典评分方法结合，以构建混合模型，充分利用这两者的优势。因此，Delete 作为一种端到端的结构学习模型，其训练不依赖于噪声干扰的亲和力标签，充分发挥了同类方法的优势。
该研究反映了在弥合上述差距方面迈出了重要进展，为先导化合物优化提供了一种基于结构的创新综合解决方案。
具体而言，研究团队将先导化合物优化任务归纳为四个不同子任务：接头设计、片段加工、骨架跳跃和侧链修饰。
ete 删除策略，包含三个增强型掩蔽器（随机、空间和拓扑）以及四个特定任务的掩蔽器（连接子、片段、支架和侧链）。这些元素共同构成了一个一站式的先导化合物优化模型 Delete。
实验评估
为验证模型的有效性，研究团队进行了全面的评估，包括模型间的比较以及回顾性分析，以迅速评估 Delete 的性能。此外，Delete 模型还被用于概念化新型抑制剂，以靶向白细胞酪氨酸激酶 (LTK) 蛋白，这是先前确认的一种靶点。
图示：回顾性研究与迁移学习技术。（来源：论文）
具体来说，计算机模拟实验表明，Delete 在四个子任务中超越了七个基线模型，以预测的结合亲和力作为衡量标准。此外，Delete 在回顾性研究中成功地重现了五个历史药物开发案例的结果。
在湿实验室的实验中，研究团队利用迁移学习技术，将 Delete 模型扩展为结构和配体基础模型的混合版本。
最终，Delete 成功设计出一系列针对 CLIP1-LTK 融合蛋白中 LTK 激酶结构域的活性配体，其中最具潜力的候选配体 CA-B-1 显示出优异的纳摩尔活性（半数最大抑制浓度 IC50 = 1.36 nM）。后续对 CA-B-1 的体外和体内试验证实了其抗肿瘤功效及其在抑制癌细胞增殖方面的机制。
图示：Causal-Delete 在 LTK 目标上的应用。（来源：论文）
综上所述，这项研究突显了基于结构的分子生成技术在药物发现中的变革性潜力，并表明其能够在短短一个半月内加速药物设计。研究人员对 Delete 方法在未来靶向治疗开发中的潜在应用寄予厚望。
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